El Alto Perú, nombre con el que entonces se designó a Bolivia, fue descubierto por Diego de Almagro en 1535, después de partir del Cusco con el fin de conquistar Chile. Muerto Almagro, Francisco Pizarro envió a su hermano Gonzalo a colonizar la provincia del Collao. Pedro de Anzúrez fundó Chuquisaca (actual Sucre) en 1538, Potosí surgió en 1546, La Paz en 1548 y Cochabamba en 1574.
La fundación española en Bolivia se caracterizó por presentar una base minero-agrícola. La ciudad de Potosí, la más poblada de América en 1574 (120.000 habitantes), se convirtió en un gran centro minero por la explotación de las minas de plata del cerro Rico de Potosí y en 1611 era la mayor productora de plata del mundo. El rey Carlos I había otorgado a esta ciudad el título de villa imperial después de su fundación.
Durante algo más de 200 años el territorio de la actual Bolivia constituyó la Real Audiencia de Charcas, uno de los centros más prósperos y densamente poblados de los virreinatos españoles. Potosí, ciudad más importante en el hemisferio occidental del Imperio español, empezó su decadencia en las últimas décadas del siglo XVIII y entró en el olvido al quedar la minería de la plata en un estado de estancamiento, como consecuencia del agotamiento de las vetas más ricas, de las anticuadas técnicas de extracción y de la desviación del comercio hacia otros países. En 1776, la Real Audiencia de Charcas, que hasta entonces formaba parte del virreinato del Perú, fue incorporada al virreinato del Río de la Plata.
Las sublevaciones de Chuquisaca y La Paz fueron el punto de arranque de las guerras de independencia. El país se declaró independiente de España el 6 de agosto de 1825 y adoptó el nombre de Bolivia cinco días después. En 1826 el libertador Simón Bolívar otorgó al país la primera Constitución que fue aprobada por el Congreso de Chuquisaca. El general Antonio José de Sucre, mariscal de Ayacucho, fue elegido primer presidente de la República de Bolivia.
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